Pemerintahan Sultan Mahmud Shah seorang raja yang cekap, akan tetapi beliau juga seorang mangsa keadaan. Portugal pada awal abad ke-16 sedang mengasaskan sebuah empayar luar negeri.

Pada tahun 1509, Diego Lopez de Sequiera dengan 18 buah kapal dari Angkatan diRaja Portugal tiba di Melaka. Mereka merupakan orang Eropah pertama yang tiba di Asia Tenggara dan digelar "Benggali Putih" oleh orang tempatan. Oleh kerana orang-orang Portugis membuat kacau di Melaka seperti mengusik gadis-gadis dan mencuri, disamping perselisihan faham, Sultan Mahmud Shah kemudiannya mengarahkan supaya orang-orang Portugis dihalau dari Melaka. Angkatan Portugis diserang dan 20 anak kapalnya ditahan.

Pada 1510, Sultan Mahmud Shah menyerahkan kuasa sementara pada puteranya, Sultan Ahmad Shah, Melaka. Selepas mengambil balik kuasa, baginda membunuh Tun Mutahir sekeluarga kerana termakan fitnah yang Tun Mutahir cuba merampas kuasa.

Pada 10 Ogos 1511, sebuah armada laut Portugis yang besar dari India diketuai oleh Alfonso de Albuquerque kembali ke Melaka. Albuquerque membuat beberapa permintaan membina markas Portugis di Melaka tetapi permintaannya ditolak oleh Sultan Mahmud Shah. Selepas 10 hari mengepung, pihak Portugis berjaya menawan Kota Melaka pada 24 Ogos. Sultan Mahmud Shah terpaksa berundur ke Bertam, Batu Hampar, Pagoh and seterusnya ke Pahang di pantai timur di mana beliau gagal dalam percubaannya mendapat pertolongan daripada negara China.

Kemudiannya, Sultan Mahmud Shah berpindah ke selatan dan mengasaskan Kesultanan Johor sebagai pusat dagangan saingan kepada Melaka. Dengan ibu kotanya di pulau Bentan yang terletaknya berdekatan dengan Temasik (Singapura), beliau terus menerima ufti dan kesetiaan dari kawasan-kawasan sekeliling yang diberinya sewaktu beliau masih menjadi Sultan Melaka. Sultan Mahmud Shah menjadi ketua gabungan Melayu dan berkali-kali menyerang Melaka. Pada tahun 1525, Laksamana Hang Nadim berjaya mengepung Kota A Famosa sehingga pihak Portugis terpaksa membuat catuan makanan dari Goa.

Pada 1526, pihak Portugis membalas dengan seangkatan kapal yang besar di bawah Pedro Mascarenhaas dan memusnahkan ibu kota Bentan. Sultan Mahmud Shah berundur ke Kampar, Riau, Sumatera tetapi anakandanya, Tengku Alauddin Riayat Shah II tinggal dan mengembangkan Johor sebagai sebuah empayar yang berkuasa dan yang mencapai keunggulannya pada abad ke-18 dan ke-19. Seorang lagi anakanda Sultan Mahmud Shah, Tengku Mudzaffar Shah, dijemput oleh orang-orang utara untuk menjadi sultan mereka dan baginda mengasaskan Kesultanan Perak pada tahun 1528. Sultan Ahmad Shah, Melaka pula telah dihukum bunuh kerana gagal menawan kembali Melaka.[2]